Eine weitere unerfreuliche Situation ereignete sich, als Lewis versehentlich von einen seiner Leute angeschossen wurde und danach wochenlang unter den Folgen der Verletzung litt. Mitte August trafen sich die beiden Teile der Expedition aber wieder, und erreichten am 20. September die Siedlung La Charette am Missouri.
Nach knapp zweieinhalb Jahren kehrten die Männer aus der Wildnis in die Zivilisation zurück. Sie hatten ca. 13000 Kilometer zurückgelegt und zahlreiche Schätze aus dem fernen Westen mitgebracht. Mit über 50 Indianer-Stämme hatten sie Kontakte geknüpft. Über 200 neue Pflanzenarten und 122 neue Tierarten haben sie entdeckt. Die von Lewis und Clark erstellten Landkarten erwiesen sich als hilfreiches Material für die zukünftigen Pioniere und Pelztierjäger.
Nachdem Meriwether Lewis im Jahre 1806 zum Gouverneur des Louisiana-Territoriums ernannt wurde, geriet er durch diverse Fehlspekulationen in große finanzielle Schwierigkeiten. Am 11. Oktober 1809 kam Meriwether Lewis auf dem Weg nach Washington, wo er seine Tagebücher von der Reise veröffentlichen wollte, in einer Hütte in Natcez Trace in Tennessee durch einen Schuss ums Leben. Ob es sich hierbei um Mord oder Selbstmord handelte ist ungewiss.
William Clark hatte mehr Glück. Im Jahre 1807 wurde er zum Brigadegeneral der Louisiana Territorial-Miliz ernannt. Sechs Jahre später wurde er Gouverneur des Territoriums Missouri und gleichzeitig Superintendent für Indianerfragen. Während seiner Amtszeit schloss er zahlreiche Friedensverträge mit den Indianern ab, die ihn "Red-haired Chief" (Rothaariger Häuptling) nannten. William Clark starb im Jahre 1838 in St. Louis.
