Schließlich kaufte er sich einen eigenen Saloon in der Center Street. Innerhalb weniger Wochen bekam er aber auch hier Streit mit Mike Gordon, einen bekannten Revolvermann in der Stadt. Holliday erschoss ihn auf offener Straße und flüchtete abermals. Sein Ziel war wieder Dodge City, wo er hoffte, seinen Freund Wyatt Earp wieder zu treffen. In Dodge erfuhr er aber, das Earp die Stadt verlassen hatte und nach Tombstone gegangen war. Ohne seinen Freund war Holliday nicht mehr sicher in der Stadt, also folgte er ihm. Bei seiner Reise traf er zunächst in Prescott ein, wo er Virgil Earp traf, den Bruder von Wyatt. Obwohl Virgil hier Deputy Marshal war, verließ er Prescott, um ebenfalls nach Tombstone zu seinem Bruder zu gehen. Doc Holliday blieb allerdings noch eine Weile, da er plötzlich eine Glückssträhne beim Kartenspiel hatte. Während seines Aufenthalts in Prescott traf auch "Big Nosed Kate" in der Stadt ein. Auch sie war auf dem Weg nach Tombstone. Mit 40000 Dollar in den Taschen verließen beide schließlich Prescott und trafen im Sommer 1880 in Tombstone ein.
Als am 15. März 1881 eine Postkutsche überfallen und 80000 Dollar geraubt wurden, verdächtigte man Doc Holliday, den Kutscher ermordet zu haben. Daraufhin lenkte Wyatt Earp den Verdacht sehr geschickt auf die Clanton-Brüder, die wiederum damit drohten vor Gericht zu gehen, um Beweise für alle Überfälle vorzulegen und als Kronzeugen aufzutreten. Die Clanton-Brüder
sollen nämlich schon zuvor mit Wyatt Earp und Doc Holliday einige Überfälle begangen haben. Am OK Corral in Tombstone standen sich aus diesem Grunde am 26. Oktober 1881 die Earp-Brüder und Doc Holliday auf der einen Seite und die Clanton-Brüder Ike und Billy, sowie die McLaury-Brüder Tom und Frank auf der anderen Seite gegenüber. Es war der Beginn eines der wohl berühmtesten Revolverduelle im Wilden Westen. Es gibt viele Versionen, wie dieses Duell abgelaufen sein soll. So wie in vielen Kinofilmen hat es jedenfalls nicht statt gefunden. Ike Clanton und Tom Mclaury sollen unbewaffnet gewesen sein und auch nur vorgehabt haben, sich mit den Earp-Brüdern auszusprechen. Diese sollen ihre Gegner jedoch aufgefordert haben, die Hände hoch zu nehmen, was sie dann auch taten. Daraufhin sollen die Earp-Brüder und Doc Holliday das Feuer eröffnet haben. Das ganze Duell hatte ca. 30 Sekunden gedauert und geschah aus nächster Entfernung. Die beider McLaury-Brüder wurden sofort tödlich getroffen. Billy Clanton, der zweimal getroffen war, gelang es noch, Virgel und Morgan Earp zu verletzten, bevor er starb. Auch Doc Holliday wurde verwundet. Nur Wyatt Earp und Ike Clanton gingen aus dem Gefecht unverletzt hervor. Morgan Earp wurde später durch einen Schuss durch ein Saloon-Fenster hinterrücks erschossen, und Virgil Earp wurde bei einem Anschlag verletzt. Ein Gericht bestätigte später, dass die Earp-Brüder und Doc Holliday im Kampf am OK Carrol als Deputy-Marshals aufgetreten sind und so wurden sie von der Mordanklage freigesprochen. Einige Monate später begegneten Doc Holliday und Wyatt Earp Ike Clanton an einer Bahnstation. Ike war in Begleitung eines gewissen Frank Stilwell, der schließlich von Wyatt Earp nach einer Verfolgungsjagd erschossen wurde. Stilwells Tod war der Beginn eines Krieges, in dessen Verlauf eine ganze Reihe von Männern durch Doc Holliday und Wyatt Earp niedergemetzelt wurden. In Denver wurde Doc Holliday dann von einem gewissen Perry Mallan verhaftet und ins Gefängnis gesteckt. Dank Bad Masterson, der sich für Holliday einsetzte, wurde er aber wieder vom Gouverneur von Colorado freigelassen. Schließlich ging er nach Clenwood Springs, um sich wegen seiner Tuberkulose behandeln zu lassen. Dort starb er dann am 8. November 1887 an den Folgen seiner Krankheit. Kurz vor seinem Tod soll er noch nach einem Glas Whisky gefragt und daran genippt haben. Mit den Worten "this is funny" soll er dann friedlich eingeschlafen sein. Doc Holliday wurde in Linwood Cemetery begraben.
