Die Bezeichnung "Seminole" stammt aus der Sprachfamilie der Muskhogee und bedeutet soviel wie "Vertrieben" oder "Weggelaufen". Der Stamm entstand im 18. Jahrhundert, als zunächst kleinere verschiedene Stammesgruppen aus den heutigen Staaten Alabama, Georgia und Carolina vor den Creeks flüchteten und nach Florida auswanderten. Später, nach dem Ende des amerikanischen Unabhängigkeitskrieges, retteten sich auch größere Teile der Creeks nach Florida, weil sie auf der Seite der unterlegenden Engländer gekämpft hatten und nun dem Zorn der US-Siedler gegenüberstanden. Aus diesen Flüchtlingen entwickelte sich nun das Mischvolk der Seminolen. Diese Volk musste sich, wie viele andere Indianerstämme auch, an die neue Umgebung gewöhnen. Die Gebiete in Florida sind übersät mit Sümpfen, durch die vielerlei Krankheiten übertragen werden können, und das Klima ist heiß und feucht. Alligatoren und Schlangen laden auch nicht gerade zum längeren verweilen ein. Dennoch gelang es den Seminolen sich dieser Natur anzupassen, indem sie sie als Schutz und Unterkunft nutzte. Es dauerte jedoch nicht lange, bis auch hier der weiße Mann die Indianer verdrängte und das Land in Besitz nahm. Im Jahre 1818 fiel der spätere US-Präsident General Andrew Jackson in Florida ein und machte eine große Zahl von Seminolen-Dörfern dem Erdboden gleich. Viele Indianer fanden dabei den Tod. Gleichzeitig drängte Jackson die Spanier aus dem Land, und am 10. August 1821 ging Florida gegen einen geringen Betrag an die US-Regierung über. Von diesem Zeitpunkt an verstärkte sich der Leidensweg der Seminolen. Ein Großteil wurde in ein Lager eingesperrt, das Dry Tortugas genannt wurde. In dieser Hölle mussten viele Indianer qualvoll sterben. Andere wurden immer tiefer in die Sumpfgebiete des Urwaldes zurückgedrängt, wo sie zunächst ein klägliches Dasein fristeten.
Im Jahre 1835 jedoch widersetzte sich ein Seminolen-Kämpfer namens Osceola der US-Regierung. Im April dieses Jahres wurden alle Indianer aufgefordert sich der Regierung zu unterwerfen und nach Oklahoma überzusiedeln. Diese Forderungen begründeten die Regierungsvertreter mit einem Friedensvertrag, der drei Jahre zuvor von mehreren Seminolen-Häuptlingen unterschrieben wurde, die man allerdings vorher stockbetrunken gemacht hatte. Als man Osceola nun diesen Vertrag vorlegte, zückte dieser sein Messer, und rammte es in das Papier. Gleichzeitig erklärte er dem anwesenden US-General Wiley Thompson den Krieg. Anschließend rief er alle Krieger seines Volkes zum Kampf gegen die Amerikaner auf. Es folgte ein unerbittlicher Guerillakrieg im Sumpfgebiet Floridas, ein Krieg, der den Amerikanern eine Niederlage nach der anderen einbrachte. Da, wo die US-Armee stark war, war kein indianischer Krieger zu sehen. Da wo sie schwach war, wurde sie in einen Hinterhalt gelockt und nieder gemacht, wobei die widrige Natur der Verbündete der Indianer war. Sieben Jahre lang wurden insgesamt 20000 amerikanische Soldaten in diesen Krieg geschickt, von denen 1500 mit dem Leben bezahlen mussten. Gegenüber der modernen Bewaffnung der Armee, standen 1500 Indianerkrieger, die nur mit Pfeil, Bogen und Blasrohr ausgerüstet waren. Die besten Oberbefehlshaber schafften es nicht, die Seminolen in die Knie zu zwingen, bis zum 21. Oktober 1837. An diesem Tag erschien Osceola zu Friedensverhandlungen in Fort Peyton. Unter dem Schutz der amerikanischen Flagge hatte Osceola dem General Thomas Sidney Jesup vertraut.
Dieser missbrauchte aber sein Vertrauen, indem er den Krieger in Ketten legen, und schließlich nach Fort Moultrie in Süd-Carolina bringen ließ. Dort starb Osceola am 30. Januar 1838. Nach Osceolas Tod übernahm der Kriegshäuptling Coacoochee die Führung, und setzte den Krieg fort. Mit seinem Schlachtruf "Rache für Osceola" metzelte er alle weißen Eindringlinge in einem Kleinkrieg nieder, nachdem sich die Seminolen und die US-Armee 1837 am Okechobee-See eine letzte große Schlacht lieferten, wobei die Seminolen als Sieger hervorgingen. Erst im Jahre 1841 begann sich die Lage der US-Armee positiv zu ändern. General William J. Worth zwang die Seminolen mit einer Taktik in die Knie, die keinen direkten Kontakt zu seinen Gegnern erforderte. Er zerstörte sämtliche Verpflegungsmöglichkeiten außerhalb des Sumpfgebietes, indem er das Wasser vergiftete, Tiere ausrottete und Holzvorräte, aus denen man Waffen bauen konnte, vernichtete. Nach sechs Monaten gaben immer mehr Seminolen, insbesondere Frauen, Kinder und alte Menschen, auf. Der letzte Kampf zwischen Seminolen und Weißen fand am 19. Mai 1842 statt. Die letzte Widerstandsgruppe wurde aber erst im Jahre 1858 vernichtet. Danach wurden viele in ein Reservat nach Oklahoma deportiert. Der Stamm der Seminolen ist der einzige, der nie mit der US-Regierung einen regulären Friedensvertrag abgeschlossen hat.